PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinoms

1. Einleitung 14 1.1. Grundlagen der PARP-Inhibition 14 1.1.1. Historisch 14 1.1.2. Wirkmechanismus der PARP-Inhibitoren 15 1.1.3. Unterschiede in der Pharmakokinetik 16 1.2. Prädiktive Faktoren 19 1.2.1. Klinik 19 1.2.2. BRCA/HRD 21 1.2.2.1. Grundlagen 21 1.2.2.2. Testung 22 2. PARP-Inhibitoren in der Primärtherapie 26 2.1. Einführung 26 2.2. Etablierung der PARP-Inhibitoren 27 2.3. Aktuelle und zukünftige Entwicklungen in der First-line-Therapie 30 3. PARP-Inhibitoren in der Rezidivtherapie 34 3.1. Entwicklung 34 3.2. Klinische Daten 34 3.3. Kurzer Ausblick 42 4. PARP-Inhibitoren beim Mammakarzinom und anderen Entitäten 46 4.1. Metastasiertes Mammakarzinom 46 4.2. Frühes Mammakarzinom 48 4.3. Andere Entitäten 49 5. Nebenwirkungsmanagement und Lebensqualität 52 5.1. Aufklärung und Planung der PARPi-Therapie 52 5.2. Dosisanpassungen 53 5.3. Fatigue 53 5.4. Hämatologische Toxizität 54 5.5. Gastrointestinale Toxizität 55 5.6. Lebensqualität 55 6. Mechanismen der Resistenzentwicklung 58 6.1. Grundlagen der Resistenzbildung 58 6.2. HR-abhängige PARPi-Resistenzentwicklung 59 6.2.1. Rückmutation 59 6.2.2. BRCA1 Promoter Re-Aktivierung 59 6.2.3. Wiederherstellung der end-resection 59 6.3. HR-unabhängige PARPi-Resistenzentwicklung 59 6.3.1. Stabilisierung der Replikationsgabel 59 6.3.2. Intrazelluläre Verfügbarkeit des PARPi 60 6.3.3. Verlust von Poly(ADP-ribose) (PAR)-Glycohydrolase (PARG) 60 6.4. Strategien zur Überwindung der PARPi-Resistenz 61 6.4.1. Inhibition des DNA-Damage-Repair-System 61 6.4.2. Indirekte HR-Inhibition 62 6.4.3. Modulierung des Tumor Microenvironments 62 6.5. Überwindung der PARPi-Resistenz - aktuelle Studien 63 6.5.1. PARPi-Re-Therapie 63 6.5.2. Kombination mit synergistischen Substanzen 63 7. Kombinationstherapien 70 7.1. Kombination von Immuncheckpoint- und PARP-Inhibitoren 70 7.2. Kombination von Angiogenese- und PARP-Inhibitoren 74 7.3. Kombination aus Angiogenese-Hemmer, Immuncheckpoint- und PARP-Inhibitoren 79 7.4. Weitere Kombinationspartner mit PARP-Inhibitoren 79 8. Testung auf eine Prädisposition für familiären Brust- und Eierstockkrebs: wen und was testen? 90 8.1. Erbliches Mamma- und Ovarialkarzinom 90 8.2. Genetische Testung 90 Index 94